Luận án Đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hay không dung nạp với Imatinib

Nội dung tài liệu: Luận án Đánh giá hiệu quả của Nilotinib trên người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy giai đoạn mạn kháng hay không dung nạp với Imatinib

1. MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH DANH MỤC BIỂU ĐỒ DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ......................................................... 3 1.1 Tổng quát về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .............................................. 3 1.1.1 Dịch tể học của bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .............................. 3 1.1.2 Cơ chế sinh bệnh .......................................................................... 3 1.2 Chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .................................................. 6 1.2.1 Đặc điểm lâm sàng ....................................................................... 6 1.2.2 Đặc điểm sinh học ........................................................................ 6 1.3 Vai trò của imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ........... 10 1.3.1 Thời kỳ trước khi ra đời imatinib ............................................... 10 1.3.2 Hiệu quả của imatinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .................................................................................................... 12 1.4 Sự đề kháng và không dung nạp imatinib trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy ............................................................................................................. 17 1.4.1 Hiện tượng đề kháng imatinib .................................................... 17 1.4.2 Sự không dung nạp imatinib trong bệnh bạch cầu mạn dòng tủy .. .................................................................................................... 21 1.5 Sử dụng nilotinib trong kiểm soát hiện tượng đề kháng hay không dung nạp imatinib ................................................................................................... 22
2. 1.5.1 Cơ chế tác động của nilotinib ..................................................... 22 1.5.2 Liều dùng và cách sử dụng nilotinib .......................................... 23 1.5.3 Độc tính của nilotinib ................................................................. 24 1.5.4 Hướng dẫn sử dụng nilotinib trong điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng hay không dung nạp imatinib ........................................ 25 1.5.5 Hiệu quả của nilotinib trong điều trị người bệnh bạch cầu mạn dòng tủy đề kháng hay không dung nạp với imatinib ............................. 28 1.6 Các nghiên cứu tại Việt Nam về bệnh bạch cầu mạn dòng tủy kháng và không dung nạp imatinib ............................................................................... 30 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............ 34 2.1 Đối tượng nghiên cứu ............................................................................. 34 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn: .................................................................. 34 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ:..................................................................... 35 2.2 Phương pháp nghiên cứu......................................................................... 36 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .................................................................... 36 2.2.2 Nội dung và các biến số nghiên cứu ........................................... 36 2.2.3 Các kỹ thuật xét nghiệm sử dụng trong nghiên cứu ................... 38 2.2.4 Quy trình nghiên cứu .................................................................. 42 2.2.5 Các tiêu chuẩn đánh giá .............................................................. 46 2.2.6 Xử lý số liệu ............................................................................... 50 2.3 Địa điểm và thời gian nghiên cứu ........................................................... 50 2.4 Đạo đức y học ......................................................................................... 51 2.5 Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................... 51
3. CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ ............................................................................... 53 3.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ..................................................... 53 3.1.1 Đặc điểm chung của người bệnh lúc bắt đầu nghiên cứu .......... 53 3.1.2 Đặc điểm về quá trình chẩn đoán và điều trị imatinib liều chuẩn trước khi bắt đầu nilotinib ....................................................................... 53 3.1.3 Phân bố về các mức độ kháng imatinib trong nghiên cứu ......... 55 3.1.4 Đặc điểm về quá trình tăng liều imatinib trước nghiên cứu ....... 55 3.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học của người bệnh trước khi bắt đầu điều trị nilotinib ......................................................................................................... 56 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng trước khi bắt đầu điều trị nilotinib .............. 56 3.2.2 Đặc điểm sinh học trước khi bắt đầu điều trị nilotinib ............... 57 3.3 Đánh giá đáp ứng và thời gian sống còn sau điều trị nilotinib ............... 64 3.3.1 Đánh giá đáp ứng huyết học hoàn toàn sau điều trị nilotinib ..... 64 3.3.2 Đánh giá đáp ứng di truyền tế bào sau điều trị nilotinib ............ 66 3.3.3 Đánh giá đáp ứng sinh học phân tử sau điều trị nilotinib .......... 70 3.3.4 Đánh giá thời gian sống sau điều trị nilotinib ............................ 74 3.4 Độc tính liên quan đến nilotinib trong nghiên cứu ................................. 82 3.4.1 Độc tính liên quan huyết học ...................................................... 82 3.4.2 Độc tính không liên quan huyết học ........................................... 82 3.4.3 Tỷ lệ ngưng điều trị do độc tinh thuốc ....................................... 83 3.4.4 Phân tích những trường hợp ngưng thuốc do độc tính của nilotinib ....................................................................................................... 84
4. CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 86 4.1 Đặc điểm chung của người bệnh nghiên cứu .......................................... 86 4.2 Đặc điểm lâm sàng và sinh học trước khi bắt đầu điều trị nilotinib ....... 91 4.3 Đánh giá đáp ứng và thời gian sống còn sau điều trị nilotinib ............... 94 4.3.1 Đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib ................................ 94 4.3.2 Đáp ứng di truyền tế bào sau nilotinib ....................................... 97 4.3.3 Đáp ứng sinh học phân tử sau nilotinib ...................................... 99 4.3.4 Các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng của người bệnh với nilotinib . .................................................................................................. 101 4.3.5 Thời gian sống sau điều trị nilotinib......................................... 108 4.4 Các độc tính liên quan đến nilotinib ..................................................... 111 4.4.1 Độc tính liên quan huyết học .................................................... 111 4.4.2 Độc tính không liên quan huyết học ......................................... 112 KẾT LUẬN ............................................................................................... 115 KIẾN NGHỊ ............................................................................................... 117 DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC
5. DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Tiêu chuẩn đáp ứng với điều trị thuốc ức chế tyrosin kinase theo ELN .............................................................................................. 15 Bảng 1.2: Đánh giá đáp ứng sau điều trị bước đầu theo ELN 2013 ............... 18 Bảng 1.3: Tình trạng kháng/nhạy với nilotinib của các đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL .................................................................. 26 Bảng 2.1: Bảng lịch trình theo dõi người bệnh điều trị với nilotinib ............. 45 Bảng 3.1: Đặc điểm chung của người bệnh trong nghiên cứu ........................ 53 Bảng 3.2: Đặc điểm về quá trình chẩn đoán và điều trị imatinib liều chuẩn .. 53 Bảng 3.3: Đặc điểm của nhóm tăng liều imatinib trước nghiên cứu .............. 55 Bảng 3.4: Đặc điểm liên quan đến các đáp ứng còn duy trì được trước khi bắt đầu điều trị nilotinib ...................................................................... 62 Bảng 3.5: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib .................................................................. 65 Bảng 3.6: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng huyết học hoàn toàn sau nilotinib .................................................................. 66 Bảng 3.7: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib ........................................................................... 67 Bảng 3.8: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng DTTB hoàn toàn sau nilotinib ........................................................................... 69 Bảng 3.9: Phân tích đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib ............................................................................ 71 Bảng 3.10: Phân tích đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến đáp ứng SHPT phần lớn sau nilotinib ............................................................................ 73 Bảng 3.11: Phân bố độc tính liên quan huyết học ........................................... 82 Bảng 3.12: Phân bố độc tính không liên quan huyết học ............................... 82
6. Bảng 3.13: Đặc điểm những người bệnh ngưng thuốc do độc tính trong nghiên cứu ..................................................................................... 84 Bảng 4.1: So sánh tỷ lệ người bệnh kháng và không dung nạp imatinib trong các nghiên cứu .............................................................................. 89 Bảng 4.2: Bảng so sánh tỷ lệ xuất hiện và dạng đột biến trên BCR-ABL trong các nghiên cứu .............................................................................. 93 Bảng 4.3: So sánh tỷ lệ các mức đáp ứng trước khi bắt đầu nilotinib trong các nghiên cứu ..................................................................................... 94 Bảng 4.4: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn giữa các nghiên cứu ....................................................................................................... 96 Bảng 4.5: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng DTTB giữa các nghiên cứu ................... 98 Bảng 4.6: So sánh tỷ lệ đạt đáp ứng SHPT phần lớn giữa các nghiên cứu .. 100 Bảng 4.7: Tỷ lệ sống toàn bộ và tỷ lệ sống không tiến triển bệnh sau nilotinib trong các nghiên cứu ................................................................... 109 Bảng 4.8: Phân bố các độc tính không liên quan huyết học trong các nghiên cứu ............................................................................................... 112
7. DANH MỤC HÌNH Hình 1.1: Quá trình hình thành nhiễm sắc thể Philadelphia ............................. 4 Hình 1.2: Con đường tín hiệu liên quan đến BCR-ABL trong bệnh BCMDT . 5 Hình 1.3: Hình ảnh phết máu ngoại biên điển hình của bệnh BCMDT ........... 7 Hình 1.4: Hình ảnh tăng sinh trong tủy xương của bệnh BCMDT ................... 8 Hình 1.5: Các vị trí điểm gãy trên gen ABL và BCR và cấu trúc của phân tử mRNA hình thành từ các tổ hợp gen khác nhau ............................... 9 Hình 1.6: Cơ chế tác động của imatinib .......................................................... 13 Hình 1.7: Phân bố đột biến trên vùng kinase của BCR-ABL ......................... 20 Hình 1.8: Cấu trúc phân tử của imatinib và nilotinib ..................................... 23 Hình 2.1: Sơ đồ phân bố người bệnh trong nghiên cứu .................................. 36 Hình 2.2: Kết quả giải trình tự gen tìm đột biến kháng imatinib .................... 41 Hình 2.3: Sơ đồ nghiên cứu ............................................................................ 52
8. DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Phân bố các mức độ kháng imatinib trong nghiên cứu ............. 55 Biểu đồ 3.2: Phân bố các đặc điểm lâm sàng của người bệnh lúc bắt đầu điều trị nilotinib ................................................................................ 56 Biểu đồ 3.3: Phân bố người bệnh theo nồng độ hemoglobin trước nghiên cứu ................................................................................................... 57 Biểu đồ 3.4: Phân bố người bệnh theo số lượng bạch cầu trước nghiên cứu . 58 Biểu đồ 3.5: Phân bố người bệnh theo số lượng tiểu cầu trước nghiên cứu ... 58 Biểu đồ 3.6: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ tế bào non trong tủy xương trước nghiên cứu ................................................................................. 59 Biểu đồ 3.7: Phân bố người bệnh theo tỷ lệ nhiễm sắc thể Ph+ ..................... 60 Biểu đồ 3.8: Phân bố đột biến kháng imatinib trong nghiên cứu ................... 61 Biểu đồ 3.9: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng huyết học hoàn toàn (CHR) theo thời gian ................. 64 Biểu đồ 3.10: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng DTTB phần lớn (MCyR) và hoàn toàn (CCyR) theo thời gian .................................................................................... 67 Biểu đồ 3.11: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn tỷ lệ người bệnh cộng dồn đạt đáp ứng SHPT phần lớn theo thời gian .................................... 70 Biểu đồ 3.12: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ (OS) chung trong nghiên cứu ............................................................ 74 Biểu đồ 3.13: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh (PFS) chung trong nghiên cứu ......................................... 75 Biểu đồ 3.14: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu ........... 76
9. Biểu đồ 3.15: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm có và không tăng liều imatinib trước nghiên cứu 77 Biểu đồ 3.16: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib .............................. 78 Biểu đồ 3.17: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt CCyR với nilotinib .......... 79 Biểu đồ 3.18: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống toàn bộ giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib .............................. 80 Biểu đồ 3.19: Biểu đồ Kaplan-Meier biểu diễn thời gian sống không tiến triển bệnh giữa 2 nhóm đạt và không đạt MMR với nilotinib .......... 81 Biểu đồ 3.20: Phân bố các nguyên nhân ngưng nilotinib ............................... 84
10. DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT TIẾNG ANH ALT : alanine aminotransferase AST : aspartate aminotransferase CCyR : Complete cytogenetic response (Đáp ứng di truyền tế bào hoàn toàn) cDNA : Complementary DNA (DNA bổ sung) CHR : Complete hematologic response (Đáp ứng huyết học hoàn toàn) CMR : Complete molecular response (Đáp ứng sinh học phân tử hoàn toàn) ECOG : Eastern Cooperative Oncology Group (Nhóm ung thư hợp tác miền Đông Hoa Kỳ) EDTA : Ethylenediaminetetraacetic acid ELN : European Leukemia Net (Mạng lưới bệnh bạch cầu Châu Âu) ENEST : Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials-Newly Diagnosed Patients (Đánh giá tính hiệu quả và an toàn của nilotinib trong thử nghiệm lâm sàng – người bệnh mới chẩn đoán) FDA : U.S. Food and Drug Administration (Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) FISH : Fluorescence in situ hybridization (Kỹ thuật lai huỳnh quang tại chỗ) hOCT1 : human organic cation transporter type 1 (Chất vận chuyển cation hữu cơ ở người – týp 1)