Luận án Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)

Nội dung tài liệu: Luận án Nghiên cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)

1. 1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư lưỡi (UTL) là u ác tính nguyên phát tại lưỡi và cũng là loại ung thư thường gặp nhất trong các ung thư vùng khoang miệng [1]. Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.860 ca mắc mới và 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng với tỷ lệ nam/nữ là 2,27 [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc ở nam giới và 922 ca mới mắc ở nữ giới. UTL thường gặp ở lứa tuổi trung niên và người lớn tuổi, nam gặp nhiều hơn nữ [1]. Chẩn đoán ung thư lưỡi cần dựa vào thăm khám lâm sàng, xét nghiệm chẩn đoán hình ảnh (cắt lớp vi tính, cộng hưởng từ hàm mặt) và đặc biệt, chẩn đoán xác định bằng kết quả mô bệnh học [2],[3]. Các phương pháp điều trị ung thư lưỡi bao gồm phẫu thuật, xạ trị và hóa chất, tuy nhiên việc lựa chọn phương pháp nào phù hợp phụ thuộc vào giai đoạn bệnh và thể trạng bệnh nhân [3]. Hiện nay, UTL ở giai đoạn I, II được điều trị bằng phẫu thuật cắt lưỡi bán phần kết hợp với nạo vét hạch cổ; ở giai đoạn III, IV có thể điều trị triệt để bằng phẫu thuật cắt nửa lưỡi, sàn miệng và nửa xương hàm dưới kết hợp với phẫu thuật tạo hình lại sàn miệng bằng vạt da cơ [2],[3]. Đây là một phẫu thuật lớn đòi hỏi phẫu thuật viên phải có nhiều kinh nghiệm, hậu phẫu nặng nề và để lại cho người bệnh nhiều khó khăn trong chức năng nhai, nuốt, nói. Người ta thấy rằng, UTL là bệnh có thể phát hiện và chẩn đoán sớm. Tuy nhiên, tỷ lệ bệnh nhân UTL đến điều trị ở giai đoạn muộn ở nước ta còn cao, hạn chếiệu h quả điều trị, thời gian sống thêm không bệnh và sống thêm toàn bộ chưa cao [4],[5],[6]. Do vậy, bên cạnh việc cần chẩn đoán sớm cần phải có sự kết hợp nhiều phương pháp điều trị nhằm nâng cao hiệu quả. Một trong những phương pháp đó là điều trị hoá chất tân bổ trợ (hay còn gọi là điều trị hoá chất trước phẫu thuật và xạ trị). Mục đích của
2. 2 điều trị hoá chất bổ trợ trước nhằm hạ thấp giai đoạn bệnh, tạo thuận lợi cho phẫu thuật, xạ trị, làm giảm các biến chứng, hạn chế di căn xa [7]. Trên thế giới, nhiều nghiên cứu đánh giá về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong điều trị ung thư vùng đầu mặt cổ nói chung và ung thư lưỡi nói riêng cho thấy có nhiều kết quả khả quan, trong đó phác đồ taxane kết hợp với cisplatin có hiệu quả hơn do rẻ tiền, phổ biến, thực hiện đơn giản, ít tác dụng không mong muốn hơn so với các phác đồ khác, đồng thời đem lại hiệu quả [8],[9],[10],[11],[12]. Trong điều trị ung thư nói chung, UTL nói riêng, việc đánh giá chính xác tiên lượng bệnh là vô cùng quan trọng. Để đánh giá tiên lượng của UTL, người ta dựa vào giai đoạn lâm sàng, typ mô bệnh học (MBH), tuổi bệnh nhân, kết quả phẫu thuật. Tuy nhiên, những nghiên cứu gần đây cho thấy ngoài các yếu tố trên, tiên lượng bệnh còn phụ thuộc vào một số dấu ấn sinh học phân tử của u như sự bộc lộ p53, Her2, EGFR [13],[14],[15],[16]. Ở Việt Nam cho đến nay nghiên cứu về vai trò của hoá chất bổ trợ trước trong ung thư đầu mặt cổ nói chung, ung thư lưỡi nói riêng còn ít, đặc biệt chưa có nghiên cứu nào đánh giá kết quả của điều trị hoá chất bổ trợ trước kết hợp với phẫu thuật hoặc xạ trị trong điều trị ung thư lưỡi bằng phác đồ TC. Mặt khác, một số yếu tố tiên lượng của UTL cũng như hướng tới điều trị đích có rất ít đề tài nghiên cứu. Bởi vậy, đây là lý do để chúng tôi lựa chọn đề tài:Nghiên “ cứu kết quả hóa trị bổ trợ trước phác đồ TC và tỷ lệ bộc lộ một số dấu ấn liên quan đến ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0)” nhằm các mục tiêu sau: 1. Đánh giá tỷ lệ đáp ứng và tác dụng không mong muốn của hoá trị bổ trợ trước phẫu thuật và/hoặc xạ trị bằng phác đồ TC trong điều trị ung thư lưỡi giai đoạn III- IV (M0). 2. Xác định tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn p53, EGFR, Her2 và một số yếu tố liên quan thời gian sống thêm của ung thư lưỡi giai đoạn III- IV.
3. 3 Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. DỊCH TỄ HỌC VÀ YẾU TỐ NGUY CƠ 1.1.1. Dịch tễ học Theo GLOBOCAN 2018, hàng năm có khoảng 354.864 ca mắc mới, chiếm 2,2% trong tổng số ca mắc mới và đứng thứ 17 trong tổng số các loại ung thư. Đồng thời, hàng năm có khoảng 177.354 ca tử vong do ung thư khoang miệng, chiếm khoảng 2,01% trong tổng số ca tử vong do ung thư. Tỷ lệ gặp ung thư lưỡi nhiều nhất ở một số quốc gia như Sri Lanka, Ấn Độ, Pakistan, Bangladesh, Hungary. Chỉ tính riêng ở Ấn Độ, ung thư khoang miệng là loại ung thư phổ biến đứng hàng thứ hai, chỉ sau ung thư vú. Hàng năm có khoảng 119.992 ca mới mắc (chiếm 11,54% tổng số các loại ung thư) và có khoảng 72.616 ca tử vong (chiếm 10,16% tổng số các loại ung thư) [1]. Biều đồ 1.1. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩntheo tuổi / 100.000 dân của UT khoang miệng
4. 4 Tuy nhiên, ung thư khoang miệng ít gặp hơn ở những nước phát triển như ở Mỹ, hàng năm có khoảng 24.229 ca mới mắc (đứng thứ 19 trong tổng số ca mới mắc) và 4.493 ca tử vong do ung thư (đứng thứ 20) [1]. Tại Việt Nam, năm 2018 ghi nhận có khoảng 1.877 ca mới mắc (đứng thứ 18) và 922 ca tử vong (đứng thứ 17) [1]. Tình hình mắc 10 ung thư phổ biến tại Việt Nam năm 2010 ghi nhận tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở nam giới Việt Nam là 4,6/100.000 dân/năm (1.716 ca mỗi năm), ở nữ là 1,7/100.000 dân/năm (669 ca mỗi năm). Ung thư khoang miệng là một trong 10 bệnh ung thư phổ biến tại các tỉnh của Việt Nam [4],[5],[6]. Khoang miệng 4.6 Tiền liệt tuyến 4.7 Máu 5.5 Hạch 6.3 Vòm 7.5 Thực quản 9.9 Đại trực tràng 19 Gan 23.6 Dạ dày 24.5 Phổi 35.1 0 10 20 30 40 Tỷ lệ mắc chuẩn tuổi trên 100.000 dân Biều đồ 1.2. Biểu đồ tỷ lệ mắc chuẩn của10 ung thư phổ biến nhất ở nam giới Việt Namnăm 2010 Tuổi và giới Ung thư lưỡi hay gặp ở lứa tuổi từ 50-65, nam gặp nhiều hơn nữ với tỷ lệ với nam/nữ là 2,27 [1], [3]. Theo tổ chức ghi nhận ung thư quốc gia Hoa Kỳ cho thấy, năm 2019 ước tính có khoảng 53.000 người mắc và 10.860 người chết vì ung thư khoang miệng và họng miệng [17]. Tuổi trung bình là 62 tuổi, hiếm gặp ở trẻ em, tuy nhiên có khoảng 1/4 số bệnh nhân mắc ở lứa tuổi dưới
5. 5 55 tuổi [17]. Tuy nhiên ở Việt Nam, ung thư lưỡi có xu hướng trẻ hơn so với các quốc gia khác [5]. Theo tác giả Lê Văn Quảng, tuổi trung bình là 49,65±8,59; hay gặp trong nhóm từ 41-60 tuổi và tỷ lệ nam/nữ là 4,3/1 [18]. 1.1.2. Yếu tố nguy cơ Ở hầu hết các trường hợp ung thư lưỡi không tìm được nguyên nhân bệnh sinh, tuy nhiên người ta thấy rằng có một số yếu tố nguy cơ liên quan đến bệnh bao gồm: - Hút thuốc lá: Nghiên cứu cho thấy nếu hút 15 điếu/ngày kéo dài 20 năm, nguy cơ mắc bệnh ung thư cao gấp 5 lần so với người không hút [19],[20],[21]. - Rượu: Người ta cho rằng rượu có vai trò hoà tan các chất sinh ung thư, nhất là các chất sinh ung thư trong thuốc lá. Ở những người vừa hút thuốc lá vừa uống rượu, 2 loại này có tính chất hiệp đồng. Một yếu tố đơn độc có thể gây tăng nguy cơ ung thư lên 2-3 lần, nhưng khi kết hợp lại nguy cơ có thể tăng gấp 15 lần [22],[23],[24]. - Nhai trầu: Một hỗn hợp gồm thuốc, vôi, hạt cau, lá trầu là yếu tố nguy cơ trong ung thư khoang miệng. Người nhai trầu có nguy cơ mắc cao gấp 4-35 lần so với người không nhai trầu [24],[25]. - Tình trạng vệ sinh răng miệng: Vệ sinh răng miệng kém, hàm răng giả không tốt, răng mẻ kích thích lâu ngày đưa đến dị sản và ung thư [24]. - Nhiễm HPV: Nhiễm virus HPV được chứng minh là nguyên nhân gây ra 99,7% các ung thư cổ tử cung và người ta cũng đã xác định được HPV typ 16, 18 trong các tế bào u của UTL và chúng được coi là một nguyên nhân gây UTL ngày càng phổ biến [26],[27]. - Chế độ dinh dưỡng: Chế độ dinh dưỡng thiếu vitamin A, E, D, sắt, hoa quả cũng là yếu tố nguy cơ của bệnh UT khoang miệng và sự gia tăng các chất oxy hóa trong cơ thể [24].
6. 6 - Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung thư bao gồm: Bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [28],[29],[30],[31]. - Những biến đổi ở mức phân tử: Các tiến bộ y học gần đây cho phép con người có những hiểu biết sâu hơn về cơ chế sinh học phân tử của ung thư. Người ta đã xác định được một số gen liên quan đến ung thư lưỡi. Ví dụ: Tăng biểu hiện quá mức gen sinh ung thư Bcl-2 nằm trên vị trí chuyển đoạn đảo ngược của nhiễm sắc thể 18, tăng biểu hiện quá mức của gen chống lại sự chết theo chương trình của tế bào hoặc đột biến gen ức chế ung thư P53 hay sự gia tăng quá mức các thụ thể phát triển biểu bì (EGFR) [32]. 1.2. ĐẶC ĐIỂM BỆNH HỌC 1.2.1. Triệu chứng lâm sàng 1.2.1.1. Giai đoạn đầu Triệu chứng nghèo nàn hay bị bỏ qua. - Cơ năng: Thường người bệnh có cảm giác như có dị vật hoặc xương cá cắm vào lưỡi, rất khó chịu nhưng qua đi nhanh. - Thực thể: Khám lưỡi: Có thể thấy ở lưỡi một điểm nổi phồng với sự thay đổi màu sắc, niêm mạc trắng, xơ hoá hoặc tổn thương là vết loét nhỏ. Sờ thấy tổn thương chắc, rắn, không mềm mại như bình thường. Khám hạch: Hạch thường xuất hiện sớm. Khả năng di căn hạch vùng từ 15%-75% tuỳ thuộc vào độ xâm lấn của u nguyên phát. Hạch nhóm I có tần xuất bị di căn cao, sau đó đến nhóm II, III, IV [33],[34],[35]. 1.2.1.2. Giai đoạn toàn phát Giai đoạn toàn phát được phát hiện do đau khi ăn uống, đau kéo dài gây khó khăn khi nói, nuốt [36]. - Toàn thân: Sốt do nhiễm trùng, không ăn được nên cơ thể suy sụp rất nhanh.
7. 7 - Cơ năng: + Đau, tăng tiết nước bọt, có thểhảy máu, hơi thở hôi. + Một số trường hợp gây khít hàm, cố định lưỡi khiến bệnh nhân nói và nuốt khó khăn. - Thực thể: + Khám lưỡi: Ổ loét ở lưỡi, trên ổ loét phủ giả mạc dễ chảy máu, loét phát triển nhanh, lan rộng làm lưỡi bị hạn chế vận động, không di động được. + Ở giai đoạn tiến triển, thể loét chiếm ưu thế, loét sâu lan rộng xuống bề mặt hoặc vào mặt dưới, gây đau đớn, gây bội nhiễm, có mùi hôi, rất dễ chảy máu, thậm chí có thể gây chảy máu trầm trọng. Thường phải khám BN ở trạng thái đã gây tê để hạn chế phản ứng của BN do đau đớn. + Khám hạch: Khoảng 40 - 50% các trường hợp có hạch ngay từ lần khám đầu tiên, trong đó 3/4 là hạch di căn. Hạch dưới cằm, dưới hàm hay gặp, hiếm gặp các hạch cảnh giữa và dưới. - Vị trí và hình thái tổn thương hay gặp: + Vị trí: 80% gặp ở bờ tự do của lưỡi, 10% gặp ở mặt dưới lưỡi, 8% gặp ở mặt trên lưỡi, 2% gặp ở đầu lưỡi [1]. + Hình thái tổn thương: Sùi, loét, thâm nhiễm hoặc kết hợp [7],[35]. - Một loạt các thay đổi bệnh lý từ tổn thương tiền ung thư đến ung thư có thể xảy ra. Trong số các tổn thương tiền ung bao gồm bạch sản (leukoplakia), hồng sản (erythroplakia) và loạn sản: + Bạch sản được đặc trưng bởi quá sản sừng và thường liên quan với tăng sản biểu mô. Tỷ lệ biến đổi ác tính ít khoảng 5% [30],[37]. + Hồng sản được đặc trưng bởi các mảng màu đỏ trên bề mặt ranh giới với niêm mạc bình thường. Thường được kết hợp với loạn sản và có liên quan với ung thư biểu mô tại chỗ hoặc ung thư xâm lấn lên đến 40% các trường hợp [29],[37].
8. 8 + Loạn sản có đặc điểm mô bệnh học là sự hiện diện của phân bào nguyên nhiễm và hạt nhân nổi. Loạn sản gắn liền với tiến triển đến ung thư xâm lấn từ 15-30% các trường hợp [30],[31]. 1.2.2. Cận lâm sàng 1.2.2.1. Tế bào học và mô bệnh học - Chọc hút kim nhỏ: Chọc hút hạch bất thường ở cổ bằng kim nhỏ để tìm tế bào ác tính tại hạch hoặc tìm tế bào ác tính tại tổn thương ở lưỡi bằng áp lam [38],[39]. - Mô bệnh học: Chẩn đoán xác định bằng mô bệnh học qua mảnh sinh thiết tại u trước khi điều trị là bắt buộc vì đây được coi là tiêu chuẩn vàng. Đa số các trường hợp là typ UT biểu mô vảy (chiếm tỷ lệ 95%-99%), còn lại 1-5% là UT biểu mô tuyến hoặc tuyến nang, UT dạng biểu bì nhầy, u lympho không Hodgkin, u hắc tố [40]. Broders đã đưa ra 4 độ mô học để đánh giá khả năng phát triển của ung thư theo 4 độ ác tính, song chủ yếu dùng cho các sarcoma mô mềm. Tuy nhiên việc đánh giá là chủ quan và trong thực hành sẽ hợp lý hơn khi xác định ba độ: Biệt hoá cao, kém biệt hoá và không biệt hoá theo phân độ ung thư biểu mô vảy mới. Nói chung độ mô học càng cao thì tiên lượng càng xấu nhưng độ nhạy cảm với xạ trị và hoá trị lớn hơn [35]. 1.2.2.2. Chụp X quang - Chụp xương hàm dưới: Đánh giá tổn thương xâm lấn xương. - Chụp tim phổi: Đánh giá di căn [38],[39]. 1.2.2.3. Chụp CT - Scanner và MRI - Đánh giá xâm lấn mô xương, phần mềm xung quanh và hạch cổ. - Chụp CT scan và MRI có thể phát hiện ra hạch di căn mà lâm sàng không thấy được.
9. 9 - Việc đánh giá di căn hạch vùng rất có giá trị để từ đó đề ra biện pháp vét hạch trong điều trị bệnh. * CT scanner • Vị trí u nguyên phát: Đối với ung thư khoang miệng, CT scan có tiêm thuốc cản quang có thể giúp xác định mức độ xâm lấn của khối u vào hệ thống cơ lưỡi sâu và có hoặc không có liên quan tới xương hàm dưới. CT scan đặc biệt hữu ích trong đánh giá giai đoạn ung thư đã xâm lấn tại chỗ hoặc lan tràn vào các cấu trúc bên cạnh. CT scan có thể cung cấp thông tin về xâm lấn và có thể đánh giá các hạch trước cổ và hạch trước khí quản[41] ,[42]. • Hạch vùng: So sánh với khám lâm sàng đơn thuần, việc bổ sung CT scan cải thiện khả năng phát hiện di căn hạch cổ. Các bệnh lý về hạch bạch huyết thường được xác định bằng tia x quang khi một hạch lớn hơn 10-11 mm đường kính hoặc hạch có hoại tử trung tâm. Hạn chế của CT scan là khó phát hiện các hạch có kích thước giáp ranh, các hạch không hoại tử, hoặc lan tràn vỏ hạch. Và cũng có thể không phân biệt bằng CT scan các hạch phản ứng hay hạch ung thư. Đây là một vấn đề hết sức quan trọng, đặc biệt với các trường hợp di căn hạch cổ kích thước dưới 10 mm ặcho các hạch di căn ẩn [41],[42]. * Chụp cộng hưởng từ • Khối u nguyên phát: Trong nhiều trường hợp, CT scan và MRI cung cấp thông tin bổ sung lẫn nhau. So với CT scan, MRI cho thấy các tổn thương mô mềm tốt hơn rõ rệt. MRI cũng tốt hơn so với CT scan để phân biệt khối u dưới niêm và trong việc phát hiện xâm lấn xương. Mặt khác, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện xâm lấn vỏ xương vì MRI không cho biết các tổn thương xương chi tiết [43]. • Hạch vùng: Trong phần lớn các nghiên cứu, CT scan tốt hơn so với MRI để phát hiện di căn hạch vùng. Độ nhạy được báo cáo của MRI thấp, khoảng 57-67% [44],[45].
10. 10 1.2.2.4. Siêu âm - Siêu âm ổ bụng: Phát hiện tổn thương di căn gan, các vị trí khác trong ổ bụng. - Siêu âm hạch cổ: Phát hiện di căn hạch mà lâm sàng không sờ thấy. 1.2.2.5. Xạ hình toàn thân: Xạ hình xương phát hiện di căn xa. 1.2.2.6. Các xét nghiệm khác: Công thức máu, sinh hoá máu, nhóm máu,... để đánh giá bilan và tác dụng không mong muốn của hoá chất [10]. 1.2.2.7. PET scan * PET scan có thể phát hiện khối u ác tính trong giai đoạn sớm bằng sự phát triển các ánh xạ và tập trung các hạt nhân phóng xạ sau khi được sử dụng các đồng vị phóng xạ đánh dấu. Các UT đầu cổ là một nhóm bệnh được Medicare chấp thuận cho sử dụng PET scan để chẩn đoán, cả phân loại giai đoạn ban đầu và sau khi kết thúc điều trị. PET scan ít nhất cũng đạt được độ nhạy và độ đặc hiệu như CT và MRI trong việc phát hiện các khối u nguyên phát vùng đầu cổ [46]. Điều có lẽ quan trọng hơn là PET scan có giá trị ưu việt hơn hẳn so với CT scan và MRI để phát hiện di căn hạch vùng, cũng như các khối u di căn xa và u nguyên phát thứ hai [47],[48]. * Tích hợp PET/CT Nhược điểm chính của PET scan trong đánh giá vị trí chính xác u nguyên phát và hạch vùng là độ phân giải không gian kém của nó, có thể gây khó khăn cho vị trí giải phẫu mà FDG hấp thu. Hạn chế này đã giảm đáng kể bằng việc sử dụng hình ảnh tích hợp cả PET và CT, một kỹ thuật mà trong đó cả PET và CT được thực hiện tuần tự trong một lần thực hiện kỹ thuật trên một máy quét PET/CT. Các hình ảnh ETP và CT sau đó được tích hợp qua phần mềm hợp nhất, cho phép các dữ liệu thu được về sinh lý qua PET được khoanh vùng những hình ảnh giải phẫu qua. CT PET/CT mang lại một cái nhìn toàn thể, đánh giá đầy đủ các tổn thương bệnh lý. PET/CT có vai trò quan trọng trong chẩn đoán giai đoạn bệnh ban đầu, định hướng cụ thể cho phẫu thuật. Các nghiên cứu thấy rằng, PET-CT có khả năng phát hiện hạch di căn với độ nhạy