Tóm tắt Luận án Nghiên cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt động của bệnh với một số tự kháng thể trong Lupus ban đỏ hệ thống

Nội dung tài liệu: Tóm tắt Luận án Nghiên cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt động của bệnh với một số tự kháng thể trong Lupus ban đỏ hệ thống

1. BỘ GIÁO DỤC & ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN HỮU TRƢỜNG NGHIÊN CỨU MỐI TƢƠNG QUAN GIỮA MỨC ĐỘ HOẠT ĐỘNG CỦA BỆNH VỚI MỘT SỐ TỰ KHÁNG THỂ TRONG LUPUS BAN ĐỎ HỆ THỐNG Chuyên ngành: Dị ứng và Miễn dịch Mã số: 62720109 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2017
2. Công trình được hoàn thành tại TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI Người hướng dẫn khoa học PGS.TS. TRẦN THÚY HẠNH Phản biện 1: PGS.TS. Nguyễn Văn Đoàn Phản biện 2: PGS.TS. Đặng Văn Em Phản biện 3: PGS.TS. Trịnh Mạnh Hùng Luận văn sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án Tiến sỹ Y học cấp trường tổ chức tại trường Đại học Y Hà Nội vào hồi ...........giờ, ngày ........ tháng ....... năm ........... Luận văn có thể được tìm thấy tại - Thư viện Quốc gia - Thư viện Thông tin y học trung ương - Thư viện trường Đại học Y Hà Nội - Thư viện bệnh viện Bạch Mai
3. DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ ĐƯỢC CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI 1. Nguyễn Hữu Trường (2014). Nghiên cứu mối liên quan giữa nồng độ C3, C4 huyết tương với một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và mức độ hoạt động của bệnh ở bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống. Tạp chí Y học Quân sự, số 302, tr. 26 - 30. 2. Nguyễn Hữu Trường (2014). Tương quan giữa nồng độ kháng thể kháng dsDNA với mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. Tạp chí Y học Thực hành, số 10 (937), tr. 2 - 5. 3. Nguyễn Hữu Trường (2015). Liên quan giữa kháng thể kháng C1q với các yếu tố bổ thể C3, C4 và biểu hiện lâm sàng của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Tạp chí Y học Lâm sàng, số 90, tr. 54- 61. 4. Nguyễn Hữu Trường (2015). Kháng thể kháng nucleosome ở bệnh nhân Lupus ban đỏ hệ thống và mối liên quan với mức độ hoạt động của bệnh. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 427, số 1 (2), tr. 9 - 14. 5. Nguyễn Quang Tùng, Nguyễn Hữu Trường (2015). Nghiên cứu mối liên quan giữa tình trạng giảm tiểu cầu với biểu hiện lâm sàng và mức độ hoạt động của bệnh Lupus ban đỏ hệ thống. Tạp chí Y học Việt Nam, tập 427, số 1 (2), tr. 50 - 55.
4. 1 CÁC CHỮ VIẾT TẮT ACR American College of Rheumatology (Hội Khớp học Mỹ) AUC Area under the ROC curve (Diện tích dưới đường cong ROC) CLS cận lâm sàng ELISA Enzyme-Linked Immunosorbent Assay KT kháng thể KTKN kháng thể kháng nhân LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống Nucl nucleosome SLEDAI Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index SLICC Systemic Lupus International Collaborating Clinics MỞ ĐẦU 1. Tính cấp thiết của đề tài Lupus ban đỏ hệ thống (LBĐHT) là một trong những bệnh tự miễn dịch hệ thống thường gặp nhất với độ lưu hành ước tính khoảng 20 - 150 ca/ 100.000 dân, riêng ở phụ nữ là khoảng 164 - 406 ca/ 100.000 dân. Bệnh đặc trưng bởi sự xuất hiện của các tế bào lympho B và T tự phản ứng, chịu trách nhiệm sản xuất ra hàng loạt tự kháng thể bệnh lý nhằm vào các kháng nguyên đích ở trong nhân, bào tương, màng tế bào, huyết tương hoặc các protein nền. Cho đến nay đã có gần 180 loại tự kháng thể liên quan đến LBĐHT được xác định, trong đó, nhiều loại được chứng minh có vai trò rất quan trọng đối với sự hình thành và tiến triển của bệnh, là yếu tố khởi phát phản ứng viêm tự miễn, dẫn đến tổn thương các hệ cơ quan. Trên lâm sàng, nhiều loại tự kháng thể đã thể hiện khá rõ vai trò trong chẩn đoán, đánh giá mức độ hoạt động và tiên lượng đối với LBĐHT. Sự xuất hiện của các tự kháng thể đồng thời với các dấu hiệu lâm sàng gợi ý sẽ hỗ trợ rất nhiều cho việc chẩn đoán xác định bệnh. Bên cạnh 4 loại tự kháng thể kinh điển đã được đưa vào các tiêu chuẩn phân loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ (ACR-1997) và Nhóm Hợp tác Quốc tế về LBĐHT (SLICC- 2012), một số tự kháng thể mới như
5. 2 kháng thể kháng nucleosome, kháng C1q cũng đều cho thấy độ nhạy và độ đặc hiệu khá cao trong chẩn đoán LBĐHT và các tổn thương nội tạng của bệnh. Bên cạnh đó, một số loại kháng thể đã được chứng minh có mối liên quan khá rõ rệt với mức độ hoạt động của bệnh và một số tổn thương nội tạng của LBĐHT như các kháng thể kháng dsDNA, kháng nucleosome, kháng C1q . Sự xuất hiện và biến đổi nồng độ của các tự kháng thể này phản ánh khá tốt sự dao động hoạt tính và có thể giúp dự báo trước các đợt cấp của bệnh. Do đó, nhiều loại tự kháng thể đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng như những công cụ giúp hỗ trợ việc đánh giá và theo dõi mức độ hoạt động của LBĐHT một cách nhanh chóng và tiện lợi. Việc có được những hiểu biết đầy đủ hơn về đặc điểm của các tự kháng thể trong LBĐHT có thể giúp các thày thuốc có thêm những công cụ có tính khả thi và đủ độ tin cậy để chẩn đoán, đánh giá và theo dõi mức độ hoạt động của bệnh. Vì lý do này, tôi quyết định lựa chọn đề tài “Nghiên cứu mối tương quan giữa mức độ hoạt động của bệnh với một số tự kháng thể trong lupus ban đỏ hệ thống” nhằm các mục tiêu sau: 1. Xác định tỷ lệ dương tính, nồng độ và giá trị chẩn đoán bệnh lupus ban đỏ hệ thống của các tự kháng thể kháng nhân, kháng dsDNA, kháng C1q và kháng nucleosome. 2. Khảo sát mối liên quan giữa các tự kháng thể này với một số biểu hiện lâm sàng và mức độ hoạt động của bệnh lupus ban đỏ hệ thống. 2. Những đóng góp mới của đề tài Đây là công trình đầu tiên trong nước nghiên cứu giá trị chẩn đoán LBĐHT và tổn thương thận lupus của các kháng thể mới là kháng thể kháng nucleosome và kháng C1q, có so sánh với hai loại
6. 3 kháng thể cổ điển là kháng thể kháng nhân (KTKN) và kháng dsDNA, nhằm tìm kiếm những công cụ tối ưu cho việc chẩn đoán bệnh. Kết quả thu được của nghiên cứu đã cho thấy giá trị rất tốt của kháng thể kháng nucleosome trong chẩn đoán LBĐHT và độ đặc hiệu cao của kháng thể kháng C1q với tổn thương thận lupus. Đây cũng là nghiên cứu theo dõi dọc đầu tiên ở Việt Nam đánh giá mối liên quan giữa sự dương tính và nồng độ của KTKN, kháng dsDNA, kháng C1q và kháng nucleosome với mức độ hoạt động của bệnh LBĐHT và tổn thương thận lupus. Kết quả thu được của nghiên cứu đã cho thấy KT kháng nucleosome có liên quan với mức độ hoạt động của bệnh chặt chẽ hơn và giá trị dự báo đợt cấp bệnh tốt hơn so với KT kháng dsDNA. Kháng thể kháng C1q cũng có mối liên quan với sự xuất hiện và mức độ hoạt động của tổn thương thận lupus chặt chẽ hơn so với KT kháng dsDNA. 3. Bố cục của luận án Luận án gồm 144 trang, gồm: Đặt vấn đề (2 trang), tổng quan tài liệu (42 trang), đối tượng và phương pháp nghiên cứu (17 trang), kết quả nghiên cứu (30 trang), bàn luận (50 trang), kết luận (2 trang) và kiến nghị (1 trang). Toàn bộ luận án có 48 bảng, 15 hình, sơ đồ và biểu đồ. Tài liệu tham khảo bao gồm 191 tài liệu (9 tiếng Việt và 182 tiếng Anh). Chƣơng 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1. Vài nét về cơ chế điều hòa và tính chất sinh bệnh học của các tự kháng thể trong LBĐHT Các tế bào B tự phản ứng bị hoạt hóa khi gặp các tự kháng nguyên đặc hiệu với sự có mặt của các tế bào T hỗ trợ. Sau đó, chúng trải qua quá trình chuyển đổi isotype, siêu đột biến dạng cơ
7. 4 thể và chọn lọc dòng để tạo ra các tế bào B hiệu ứng có chức năng giải phóng các tự kháng thể IgG vào hệ tuần hoàn. Các kháng thể này tạo thành PHMD dư thừa, tích tụ và gây tổn thương viêm tại các cơ quan. 1.2. Tổng quan chẩn đoán và đánh giá độ hoạt động của LBĐHT 1.2.1. Chẩn đoán LBĐHT Lupus ban đỏ hệ thống có biểu hiện lâm sàng rất đa dạng, nhưng phần lớn các biểu hiện là không đặc hiệu gây khó khăn cho việc chẩn đoán. Hiện chưa có các công cụ dành riêng cho chẩn đoán LBĐHT nên các bộ tiêu chuẩn phân loại bệnh của Hội Khớp học Mỹ năm 1997 (ACR 1997) và Tổ chức Hợp tác Quốc tế về LBĐHT năm 2012 (SLICC 2012) thường được sử dụng trên lâm sàng cho mục đích này. 1.2.2. Đánh giá mức độ hoạt động của LBĐHT: không có yếu tố chỉ điểm đơn lẻ có thể đánh giá chính xác mức độ hoạt động của bệnh. Chưa có công cụ đánh giá và đo lường mức độ hoạt động của LBĐHT nào được cho là tối ưu để áp dụng trong thực tiễn. 1.3. Ý nghĩa lâm sàng của một số tự kháng thể trong LBĐHT 1.3.1. Kháng thể kháng nhân (KTKN): KTKN dương tính có độ nhạy và giá trị dự báo âm tính rất cao với LBĐHT, nhưng độ đặc hiệu thấp do có thể gặp trong nhiều bệnh khác. Kháng thể này có mối liên quan không rõ rệt với mức độ hoạt động của LBĐHT. 1.3.2. Kháng thể kháng dsDNA: kháng dsDNA có độ đặc hiệu cao (95-100%) và là một trong các tiêu chuẩn chẩn đoán LBĐHT, tuy nhiên, độ nhạy không cao vì nó thường chỉ dương tính tạm thời. Kháng thể này có mối tương quan thuận khá rõ với mức độ hoạt động của bệnh. KT kháng dsDNA có độ nhạy khá cao trong chẩn đoán phân biệt giữa LBĐHT ổn định và hoạt động nhưng không hằng định giữa các nghiên cứu. Theo dõi định kỳ kháng thể này ở
8. 5 bệnh nhân LBĐHT cho thấy, sự biến đổi nồng độ của nó có liên quan rõ rệt với sự xuất hiện các đợt cấp của bệnh sau đó. 1.3.3. Kháng thể kháng C1q: được tìm thấy trong LBĐHT và nhiều bệnh lý khác như mày đay viêm mạch giảm bổ thể, phù mạch di truyền, viêm khớp dạng thấp Kháng thể này có độ nhạy và độ đặc hiệu không cao trong chẩn đoán LBĐHT nhưng là một trong những kháng thể có liên quan rõ rệt nhất với tổn thương thận lupus. Nồng độ của KT kháng C1q có mối tương quan chặt chẽ với mức độ hoạt động của LBĐHT, đặc biệt là với tổn thương thận. Kháng thể này có giá trị dự báo âm tính và độ đặc hiệu khá cao với đợt cấp thận lupus. 1.3.4. Kháng thể kháng nucleosome: Kháng thể kháng Nucl có độ nhạy dao động trong khoảng 50-90% và độ đặc hiệu là 90-99% trong chẩn đoán LBĐHT. Các nghiên cứu so sánh đối đầu giữa kháng thể này và KT kháng dsDNA cho thấy, KT kháng Nucl có độ đặc hiệu tương đương nhưng độ nhạy cao hơn so rõ rệt. Ngoài ra, nồng độ KT kháng Nucl cũng có mối tương quan chặt chẽ với các chỉ số đánh giá mức độ hoạt động của bệnh và tổn thương thận lupus. Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP 2.1. Đối tƣợng nghiên cứu 2.1.1. Nhóm bệnh nhân LBĐHT: Bao gồm 128 bệnh nhân được chẩn đoán lupus ban đỏ hệ thống theo tiêu chuẩn SLICC 2012, theo dõi và điều trị tại Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch Lâm sàng và Phòng Quản lý bệnh lupus ban đỏ hệ thống Khoa Khám bệnh - Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 03/2014 đến tháng 02/2016. Tiêu chuẩn loại trừ: phụ nữ có thai; bệnh nhân có mắc kèm các bệnh nội khoa nặng như tiểu đường, suy tim, suy chức năng gan;
9. 6 bệnh nhân bị mắc giang mai hoặc HIV/AIDS; bệnh nhân có mắc kèm các bệnh tự miễn khác; bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu. 2.1.2. Nhóm chứng Nhóm chứng bệnh: bao gồm 39 người mắc các bệnh tự miễn dịch khác LBĐHT được chẩn đoán xác định và điều trị tại Trung tâm Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng BV Bạch Mai và phòng khám chuyên khoa Dị ứng - Miễn dịch Lâm sàng khoa Khám Bệnh BV Bạch Mai từ 2/2016 đến 4 /2016. Không phân biệt tuổi, giới, nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú. Không bị suy tế bào gan hoặc hoặc nhiễm HIV/AIDS. Chấp nhận tham gia nghiên cứu Nhóm chứng khỏe mạnh: 30 người khỏe mạnh có độ tuổi và phân bố giới tính tương đồng với nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Không có tiền sử mắc các bệnh lý tự miễn, không có người thân thuộc các thế hệ thứ nhất và thứ 2 mắc các bệnh lý tự miễn dịch. Không phân biệt nghề nghiệp, trình độ học vấn, nơi cư trú. Chấp nhận tham gia nghiên cứu 2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu 2.2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu: Mô tả cắt ngang + theo dõi dọc. 2.2.2. Chọn mẫu Mẫu nghiên cứu được lấy theo phương pháp chọn mẫu thuận tiện. Các đối tượng được lựa chọn theo trình tự thời gian, không phân biệt tuổi tác, giới tính, mức độ hoạt động và hủy hoại vĩnh viễn. 2.2.3. Cỡ mẫu Cỡ mẫu nghiên cứu mô tả cắt ngang được tính dựa theo công thức dùng để ước tính một tỷ lệ của tổ chức y tế thế giới:
10. 7 trong đó: n là cỡ mẫu tối thiểu; là mức ý nghĩa thống kê tương ứng với khoảng tin cậy 95%, = 0,05; Z1- /2 là Z score tương ứng với mức ý nghĩa thống kê mong muốn, với = 0,05 thì Z1- /2 = 1,96; p là tỷ lệ dương tính của KT kháng nucleosome ở bệnh nhân LBĐHT (p = 0,909 theo Đặng Thu Hương - Tạp chí Y học Thành phố Hồ Chí Minh 2013, tập 17, phụ bản 1, tr. 294-300); q = 1 - p = 0,091; d là độ chính xác tuyệt đối mong muốn, chọn d = 0,05. Từ đó, tính được n = 127,1. Nghiên cứu của chúng tôi có cỡ mẫu là 128 bệnh nhân. 2.2.4. Các bƣớc tiến hành nghiên cứu 2.2.4.1. Nhóm bệnh nhân lupus ban đỏ hệ thống: Lựa chọn vào danh sách nghiên cứu và gắn mã bệnh án. Lần khám 1: khám lâm sàng; khai thác tiền sử; xét nghiệm CLS thông thường (định lượng urê, creatinin, glucose, AST, ALT, albumin, cholesterol, triglyceride, C3 và C4 bổ thể trong huyết thanh, tế bào niệu, trụ niệu, định lượng protein niệu 24 giờ ); định lượng kháng thể kháng nhân, kháng dsDNA, kháng nucleosome và kháng C1q; phân tích các nhóm triệu chứng bệnh; đánh giá điểm SELENA- SLEDAI, mức độ hoạt động của bệnh; sự xuất hiện đợt cấp của bệnh; Chỉ số Hoạt động Thận của SLICC 2008; đợt cấp thận lupus. Theo dõi định kỳ: các bệnh nhân được thăm khám định kỳ hàng tháng hoặc ngay khi có các dấu hiệu bất thường. Quá trình nghiên cứu kết thúc khi bệnh nhân được theo dõi đủ 12 tháng hoặc khi được phát hiện có thai hoặc bị mất theo dõi. Các bước thăm khám gồm: khám lâm sàng; xét nghiệm CLS thông thường; đánh giá các triệu chứng bệnh; sự xuất hiện đợt cấp của LBĐHT; điểm SLICC thận; sự xuất hiện của đợt cấp thận lupus. Định lượng kháng thể trong các lần khám có ghi nhận đợt cấp mới xuất hiện của bệnh hoặc